撰文 | Qi
大脑发育是一个高度协调的过程，神经元与小胶质细胞之间的相互作用至关重要。小胶质细胞不仅负责清除病原体和细胞碎片，还在突触修剪 （ 通过去除冗余的神经连接来优化神经回路 ） 中扮演关键角色【1-4】， 然而， 神经元如何主动调控小胶质细胞的吞噬活性，尤其是在突触修剪的关键窗口期，尚不明确。
2025年7月2日，来自杜克大学的Staci D. Bilbo团队在 Immunity杂志上发表了文章Excitatory-neuron-derived interleukin-34 supports cortical developmental microglia function，他们通过多组学方法揭示了兴奋性神经元来源的IL-34在小鼠前扣带回皮层（ACC）发育中的关键作用， 即 IL-34在出生后第二周显著上调，主要由活跃的兴奋性神经元表达 ， 其 缺失 会 导致小胶质细胞数量减少、成熟标志物TMEM119表达降低，并异常增加突触吞噬 ， 若 急性阻断IL-34会重新激活突触修剪， 反之 过表达IL-34则抑制这一过程。 此外，他们还发现 IL-34缺失小鼠表现出焦虑样行为减少和认知灵活性缺陷。 总之，该研究将IL-34确定为神经元-小胶质细胞“对话”的关键介质，为神经发育疾病提供了新的干预靶点。
小胶质细胞依靠集落刺激因子1受体（CSF-1R）的信号传导来增殖、分化和存活【5】， 既往研究表明 由成年前脑中 神经元表达 的 白细胞介素-34（IL-34） 可通过该受体发出信号【6】。为了进一步确认 IL-34在发育过程中的动态变化及其对小胶质细胞功能的调控机制 ， 该团队首先 检测 了 野生型小鼠多个脑区（ACC、杏仁核、小脑等）在出生后不同时间点（P7-P55）的IL-34 mRNA和蛋白水平 ， 并 通过RNA原位杂交（RNAScope）定位IL-34表达的神经元亚型。 结果显示 IL-34在ACC等前脑区域的表达从P7到P14显著增加，而小脑（CSF-1依赖区）无变化 ， 且 IL-34在兴奋性神经元（VGluT1+）中的表达是抑制性神经元（Gad2+）的2倍 。 如果通过 化学遗传学激活神经元（DREADDs）可增加单个神经元内IL-34的表达，但整体水平不变，提示存在稳态调控。 因此，IL-34的表达与突触修剪的关键窗口期（P10-P15）重合，暗示其可能参与调控小胶质细胞功能转换。
随后，他们构建了 IL-34敲除小鼠 模型 （ IL-34 LacZ/LacZ ） ， 一方面证实了 IL-34 的 缺失 会 导致ACC区小胶质细胞数量下降，但 对 脑干无影响 ， 还发现了 成熟标志物TMEM119 的 表达降低 ， 以及 小胶质细胞溶酶体标志物CD68增加，突触吞噬活性 异常 升高。 为测试 小胶质细胞功能变化是否会影响行为结果 ， 他们通过高架十字迷宫和 巴恩斯迷宫 试验证明 IL-34缺失小鼠在成年期 会表现出焦虑减少和认知缺陷表型。
由于上述使用的是小鼠模型为全身性 IL-34 敲除，为进一步将 兴奋性神经元来源的IL-34 与小胶质细胞的功能变化相联系，他们构建了 兴奋性神经元特异性敲除（ VGluT2 Cre ; IL-34 fl/f l ）小鼠 ， 不仅会减少 小胶质细胞数量， 还会增强 突触的吞噬作用 。 为排除脱靶的可能性，他们在 P15小鼠脑室内注射IL-34中和抗体 后 48小时 进行 分析 ， 观察到 小胶质细胞TMEM119表达降低，吞噬性群体增加 ， 异常吞噬兴奋性突触（VGluT2+），导致突触数量减少。 相反，他们对 P1小鼠ACC区注射AAV-IL-34病毒， 并于 P8时检测效果 ， 发现会 提前诱导TMEM119表达，抑制突触修剪 ， 且 小胶质细胞分支复杂度增加，呈现 “超成熟”表 型。
综上，这项工作证明了IL-34是神经元调控小胶质细胞成熟的关键信号，其表达高峰与突触修剪窗口期吻合，且IL-34通过CSF-1R信号抑制小胶质细胞的吞噬活性，充当“别吃我”信号保护突触， 因此， 干预IL-34信号可动态调控突触修剪，为神经发育障碍（如自闭症、精神分裂症）提供潜在靶点。
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.06.002
制版人： 十一
参考文献
1. Cheadle, L., Rivera, S.A., Phelps, J.S., Ennis, K.A., Stevens, B., Burkly, L.C., Lee, W.-C.A., and Greenberg, M.E. (2020). Sensory Experience Engages Microglia to Shape Neural Connectivity through a Non-Phagocytic Mechanism.Neuron108, 451–468.e9. https://doi.org/10.1016/j.neuron. 2020.08.002.
2. Gunner, G., Cheadle, L., Johnson, K.M., Ayata, P., Badimon, A., Mondo, E., Nagy, M.A., Liu, L., Bemiller, S.M., Kim, K.-W., et al. (2019). Sensory lesioning induces microglial synapse elimination via ADAM10 and fractalkine signaling.Nat. Neurosci.22, 1075–1088. https://doi.org/10.1038/s41 593-019-0419-y.
3. Filipello, F., Morini, R., Corradini, I., Zerbi, V., Canzi, A., Michalski, B., Erreni, M., Markicevic, M., Starvaggi-Cucuzza, C., Otero, K., et al. (2018). The Microglial Innate Immune Receptor TREM2 Is Required for Synapse Elimination and Normal Brain Connectivity.Immunity48, 979– 991.e8. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2018.04.016.
4. Jiang, D., Burger, C.A., Akhanov, V., Liang, J.H., Mackin, R.D., Albrecht, N. E., Andrade, P., Schafer, D.P., and Samuel, M.A. (2022). Neuronal signalregulatory protein alpha drives microglial phagocytosis by limiting microglial interaction with CD47 in the retina.Immunity55, 2318–2335.e7. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.10.018.
5. Elmore, M.R.P., Najafi, A.R., Koike, M.A., Dagher, N.N., Spangenberg, E. E., Rice, R.A., Kitazawa, M., Matusow, B., Nguyen, H., West, B.L., et al. (2014). CSF1 receptor signaling is necessary for microglia viability, which unmasks a cell that rapidly repopulates the microglia-depleted adult brain.Neuron82, 380–397. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2014.02.040.
6. Wang, Y., Szretter, K.J., Vermi, W., Gilfillan, S., Rossini, C., Cella, M., Barrow, A.D., Diamond, M.S., and Colonna, M. (2012). IL-34 is a tissuerestricted ligand of CSF1R required for the development of Langerhans cells and microglia.Nat. Immunol.13, 753–760. https://doi.org/10.1038/ ni.2360.
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